Resumo
A caquexia do câncer é uma síndrome multifatorial cuja principal característica é a atrofia do músculo esquelético, resultando na progressiva incapacidade funcional do paciente. Essa síndrome está diretamente associada a uma redução da tolerância ao esforço físico e uma menor sobrevida em pacientes com câncer. O tratamento farmacológico para a caquexia ainda é muito limitado, possivelmente devido à característica multifatorial dessa síndrome. Nesse sentido, as evidências indicam que uma abordagem multimodal é necessária para atenuar a caquexia, incluindo estratégias não-farmacológicas como o treinamento físico. Contudo, os mecanismos envolvidos nos efeitos terapêuticos do treinamento físico sobre a caquexia do câncer ainda foram pouco explorados. Portanto, esse estudo teve como objetivo central avaliar os efeitos do treinamento físico aeróbio sobre a disfunção do metabolismo energético e a atrofia muscular em modelos experimentais de caquexia do câncer, além de explorar os mecanismos envolvidos nos possíveis efeitos terapêuticos do treinamento físico. Para isso, inicialmente padronizamos um modelo de caquexia em ratos utilizando injeção de células tumorais Walker 256 na medula óssea. Esse modelo apresentou consistente crescimento tumoral e atrofia muscular. Avaliamos sobre esse modelo os efeitos de dois protocolos diferentes de treinamento físico aeróbio, a saber: treinamento físico aeróbio contínuo em intensidade moderada (MIT, do inglês moderate intensity training) e o treinamento físico intervalado em alta intensidade (HIIT, do inglês high-intensity interval training). Embora não tenham sido observados efeitos sobre o crescimento tumoral, o MIT e o HIIT melhoraram a capacidade aeróbia e aumentaram a sobrevida dos animais, sugerindo que o treinamento físico aeróbio induz efeitos benéficos durante a progressão da caquexia do câncer. De fato, o HIIT normalizou marcadores de estresse oxidativo e reestabeleceu a função do músculo esquelético. Com o intuito de explorar mecanismos responsáveis por esses benefícios, realizamos uma análise proteômica de larga escala no músculo esquelético de ratos controle, do modelo Walker e do modelo Walker submetido ao HIIT. Nessa análise identificamos a COP9 signalosome complex subunit 2/Thyroid receptor interacting protein 15 (COPS2/TRIP15) como uma das principais proteínas alteradas, estando o seu conteúdo reduzido no músculo esquelético de ratos com caquexia e normalizado após a realização do HIIT. Resultados similares foram observados em outro modelo experimental de câncer (B16F10 em camundongos) submetido ou não ao HIIT. Na próxima etapa buscamos avaliar se a COPS2/TRIP15 poderia apresentar um papel terapêutico no músculo esquelético. Para isso, realizamos a superexpressão dessa proteína em miotubos primários de camundongos. Os miotubos foram incubados com meio de cultura previamente condicionado em células tumorais por 48 horas para induzir disfunção do metabolismo e perda de conteúdo proteico. Contudo, a superexpressão da COPS2/TRIP15 nos miotubos não foi suficiente para impedir os efeitos induzidos pelo meio condicionado. Em suma, essa tese de doutorado demonstrou que o HIIT foi capaz de atenuar a intolerância ao esforço físico e normalizar o conteúdo de COPS2/TRIP15 no músculo esquelético em diferentes modelos experimentais de caquexia do câncer. Esses resultados pré-clínicos abrem perspectivas de avaliar os efeitos do HIIT em pacientes com caquexia do câncer. Novos experimentos são necessários para entender a função da COPS2/TRIP15 no músculo esquelético durante a progressão da caquexia
