Resumo
As pterinas são uma classe de compostos heterocíclicos naturais. Dentre elas, está a 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina (BH4), cofator enzimático obrigatório para síntese de dopamina (DA), serotonina (5-HT) e óxido nítrico. As concentrações intracelulares da BH4 são mantidas por três vias metabólicas, sendo estas a síntese de novo, a via de reciclagem e a via de salvação. Este trabalho investigou a participação do metabolismo da BH4 e da DA na indução de fadiga e nos mecanismos de nocicepção sob condições inflamatórias. Inicialmente, investigou-se o efeito da desregulação dopaminérgica no desenvolvimento de fadiga e o efeito protetor da atividade física em camundongos Suíços adultos machos submetidos a um modelo experimental de doença de Parkinson (DP) pela administração repetida de reserpina (2 x 1mg/kg; i.p). Os sintomas de fadiga foram caracterizados pela redução na distância percorrida na roda de correr e no desempenho em um teste de esforço físico, sem demonstrar participação de fatores emocionais, nociceptivos ou metabólicos periféricos. A restituição das concentrações cerebrais de DA, induzida com a administração de L-DOPA/benserazida (100/50 mg/kg; i.p), atenuou os sintomas de catalepsia e fadiga. Ainda, foi verificado que a reserpina (10?M) per se não comprometeu a viabilidade celular, liberação de lactato ou consumo de oxigênio mitocondrial em miotubos L6, indicando que os sintomas de fadiga parecem ser devidos exclusivamente ao prejuízo na neurotransmissão dopaminérgica, o que levaria a corroborar a fadiga como um sintoma não motor de origem central na DP. Posteriormente, investigou-se o efeito do tratamento com o inibidor da SR, SPRi3 (300 mg/kg; i.p.), sobre a nocicepção e liberação de biomarcadores em urina de camundongos Balb/c adultos machos submetidos a um modelo experimental de artrite reumatoide induzida pelo coquetel de anticorpo de colágeno anti-tipo II (CAIA; 1,5 mg/animal; i.p) e seguido da administração de lipopolissacarídeo bacteriano (LPS; 50 ?g/animal; i.p). O protocolo CAIA que corresponde a um modelo de dor crônica, caracterizou-se por duas fases, uma aguda inflamatória (entre os dias 4-25) e outra crônica de hipersensibilidade à dor (entre os dias 25-50). Observou-se que o inibidor SPRi3 reduziu a hipersensibilidade a dor térmica, a qual foi acompanhada de uma redução nas concentrações de BH4 e aumento de sepiapterina urinária em ambas as fases do modelo. Verificamos também que a sepiapterina só acumula quando o inibidor12está presente, mostrando a potencialidade desta pterina como biomarcador sensível de analgesia. Em adição, a inibição dos macrófagos por clodronate (0,84 mg/kg; i.p) no protocolo CAIA também reduziu a produção de BH4 e a hipersensibilidade a dor térmica, demonstrando a influência da ativação do sistema imune sobre a produção excessiva de BH4 e consequente potenciação do efeito álgico.
