Fisiologia do Exercício

Cevnauta, alguem adota(com crédito) a tradução do resumo para publicação na Biblioteca do CEV?  Laercio

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Um estudo realizado na Universidade de São Paulo (USP) e divulgado na revista PLoS One mostrou que a prática de exercícios físicos aeróbicos é capaz de interromper o processo degenerativo observado na insuficiência cardíaca, doença caracterizada pela incapacidade do coração de bombear sangue adequadamente.

O trabalho é a continuação de uma pesquisa anterior, na qual o grupo coordenado por Julio Cesar Batista Ferreira, do Departamento de Anatomia do Instituto de Ciências Biomédicas da USP, descobriu que o coração insuficiente não bate bem por causa de um defeito no sistema de controle de qualidade das células cardíacas – responsável por destruir proteínas danificadas.

Sem esse mecanismo de limpeza, proteínas altamente reativas se acumulam no citoplasma, interagem com outras estruturas e acabam causando a morte da célula cardíaca, agravando ainda mais o quadro.

No estudo anterior, os cientistas testaram em ratos uma molécula, a βIIV5-3, que foi capaz de normalizar o controle de qualidade e reverter o processo degenerativo (leia mais em agencia.fapesp.br/15571).

No experimento mais recente, também feito com ratos e com apoio da FAPESP, o treinamento aeróbico se mostrou tão eficaz quanto o tratamento farmacológico na reativação do “sistema de limpeza” celular.

“Usamos o mesmo modelo animal, que consiste em amarrar uma das artérias coronárias do rato para induzir um infarto no miocárdio. A falta de irrigação sanguínea causa a morte imediata de aproximadamente 30% das células cardíacas. Após um mês, o animal já apresenta sinais de insuficiência”, contou Ferreira.

Embora o infarto seja a principal causa de insuficiência cardíaca, explicou o pesquisador, esse processo degenerativo é o resultado final comum de diferentes doenças crônicas não tratadas, entre elas a hipertensão, o diabetes e a obesidade. O mal leva à morte 70% dos pacientes afetados nos primeiros cinco anos.

“Após o dano primário, as células restantes têm de trabalhar em dobro para compensar a lesão crônica. Como não estão preparadas para isso, acabam entrando em colapso ao longo do tempo”, disse.

Para avaliar o impacto do exercício físico aeróbico em um coração nessas condições, foi feito um experimento com 27 ratos divididos em três grupos. No primeiro, composto por dez animais, os pesquisadores induziram o infarto e os animais permaneceram sedentários. No segundo, o infarto foi induzido em oito roedores, posteriormente submetidos a um programa de corrida na esteira de uma hora diária, cinco vezes por semana, durante dois meses. O terceiro grupo, considerado o controle, não teve o infarto induzido nem praticou atividade física.

Uma série de medidas foi feita na quarta semana após o infarto para confirmar o quadro de insuficiência cardíaca. Os testes foram repetidos após as oito semanas de treinamento físico.

No grupo dos ratos corredores, a função cardíaca – que é a capacidade do coração em bombear sangue para as artérias – melhorou em torno de 70% quando comparado aos animais infartados e sedentários. A tolerância ao esforço, que corresponde à distância que os animais conseguem correr na esteira, aumentou de 280 metros para 760 metros. Já o consumo máximo de oxigênio, antes reduzido em 20%, atingiu valores equivalentes aos do grupo controle, ou seja, normalizou.

Para entender como o treinamento físico beneficiou o coração, os cientistas realizaram análises moleculares no órgão após o período experimental. “Queríamos descobrir se os exercícios também modulam o sistema de controle de qualidade de proteína e vimos que sim. Tanto quanto o tratamento farmacológico”, disse Ferreira.

De acordo com o pesquisador, um complexo intracelular conhecido como proteassoma é o principal responsável pela degradação das proteínas danificadas. No estudo anterior, o grupo constatou que no coração de portadores de insuficiência cardíaca sua atividade diminui mais de 50%.

“O exercício físico normalizou a atividade do proteassoma no coração dos ratos e, com isso, restaurou o controle de qualidade”, contou Ferreira.

O passo seguinte foi descobrir por que a atividade do proteassoma estava reduzida e como ela voltou ao normal com o treinamento físico. “Esse complexo demanda muita energia para funcionar. Como a principal produtora de energia na célula é a mitocôndria, levantamos a hipótese de que o metabolismo mitoncondrial poderia estar comprometido”, explicou o pesquisador.

Análises moleculares feitas com os corações dos animais e com cultura de células cardíacas mostraram que, de fato, a mitocôndria deixa de funcionar bem na insuficiência cardíaca.

“Ela passa a consumir menos oxigênio, a produzir menos ATP (adenosina trifosfato, molécula que armazena a energia) e a gerar espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio em excesso”, contou Ferreira.

Esses radicais livres podem reagir com diferentes moléculas na célula e causar um colapso, afirmou o pesquisador. A oxidação dos fosfolipídeos presentes na membrana da mitocôndria, por exemplo, gera um aldeído extremamente reativo, o 4-hidroxinonenal (4-HNE), que ataca diretamente o proteassoma e inibe seu funcionamento na insuficiência cardíaca.

“O exercício físico foi capaz de restaurar o metabolismo da mitocôndria e, consequentemente, reduzir a liberação de radicais livres e seus subprodutos no coração dos animais com insuficiência cardíaca”, explicou o pesquisador.

No coração dos animais que praticaram exercício físico, os níveis de 4HNE estavam menores e, consequentemente, o proteassoma sofria menor ataque do 4-HNE e funcionava melhor. “O entendimento da integração dos sistemas intracelulares é peça chave na melhor compreensão da biologia da célula cardíaca”, disse Ferreira.

Os experimentos foram realizados durante o mestrado de Juliane Cruz Campos, sob orientação de Ferreira e com Bolsa da FAPESP. O estudo contou com a colaboração dos pesquisadores Alicia Kowaltowski e Patricia Chakur Brum, da USP, além de Daria Mochly-Rosen, da Universidade de Stanford, nos Estados Unidos.

Complemento

A molécula βIIV5-3, desenvolvida pelo grupo de Ferreira em parceria com Stanford, desativa uma proteína chamada PKCβII, que também se liga ao proteassoma e prejudica o controle de qualidade de proteínas.

Os estudos para transformar a βIIV5-3 em um medicamento continuam e, enquanto aguardam financiamento para iniciar os testes em seres humanos, os pesquisadores investigam melhor o funcionamento da molécula no organismo.

No trabalho mais recente, verificou-se que a PKCβII também é uma das responsáveis pelo mau funcionamento das mitocôndrias e, portanto, a βIIV5-3 poderia ajudar também nesse caso.

“Estamos tentando desenvolver um fármaco capaz de atuar em pontos-chave na biologia da célula cardíaca. A βIIV5-3, por exemplo, melhora o controle de qualidade de proteína e restaura o metabolismo celular. Mas não adianta restaurar o controle de qualidade se tiver pouco ATP na célula, pois o proteassoma precisa de muita energia para funcionar”, disse o pesquisador.

Para Ferreira, o exercício físico é uma terapia complementar importante. Pode ajudar a diminuir a dose do remédio e, consequentemente, seus efeitos adversos, além de melhorar a qualidade de vida.

O pesquisador ressaltou, no entanto, a importância de acompanhamento profissional durante o treinamento físico de portadores de doenças cardiovasculares. “O esforço excessivo e mal planejado pode piorar o quadro em vez de ajudar”, alertou.

O artigo Exercise Training Restores Cardiac Protein Quality Control in Heart Failure (doi: 10.1371/journal.pone.0052764), pode ser lido em www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0052764.

 Exercise Training Restores Cardiac Protein Quality Control in Heart Failure
    Juliane C. Campos, Bruno B. Queliconi, Paulo M. M. Dourado, Telma F. Cunha, Vanessa O. Zambelli, Luiz R. G. Bechara, Alicia J. Kowaltowski, Patricia C. Brum,

Abstract
Exercise training is a well-known coadjuvant in heart failure treatment; however, the molecular mechanisms underlying its beneficial effects remain elusive. Despite the primary cause, heart failure is often preceded by two distinct phenomena: mitochondria dysfunction and cytosolic protein quality control disruption. The objective of the study was to determine the contribution of exercise training in regulating cardiac mitochondria metabolism and cytosolic protein quality control in a post-myocardial infarction-induced heart failure (MI-HF) animal model. Our data demonstrated that isolated cardiac mitochondria from MI-HF rats displayed decreased oxygen consumption, reduced maximum calcium uptake and elevated H2O2 release. These changes were accompanied by exacerbated cardiac oxidative stress and proteasomal insufficiency. Declined proteasomal activity contributes to cardiac protein quality control disruption in our MI-HF model. Using cultured neonatal cardiomyocytes, we showed that either antimycin A or H2O2 resulted in inactivation of proteasomal peptidase activity, accumulation of oxidized proteins and cell death, recapitulating our in vivo model. Of interest, eight weeks of exercise training improved cardiac function, peak oxygen uptake and exercise tolerance in MI-HF rats. Moreover, exercise training restored mitochondrial oxygen consumption, increased Ca2+-induced permeability transition and reduced H2O2 release in MI-HF rats. These changes were followed by reduced oxidative stress and better cardiac protein quality control. Taken together, our findings uncover the potential contribution of mitochondrial dysfunction and cytosolic protein quality control disruption to heart failure and highlight the positive effects of exercise training in re-establishing cardiac mitochondrial physiology and protein quality control, reinforcing the importance of this intervention as a non-pharmacological tool for heart failure therapy.

Citation: Campos JC, Queliconi BB, Dourado PMM, Cunha TF, Zambelli VO, et al. (2012) Exercise Training Restores Cardiac Protein Quality Control in Heart Failure. PLoS ONE 7(12): e52764. doi:10.1371/journal.pone.0052764

Editor: Maria Moran, Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre, Spain

Received: May 7, 2012; Accepted: November 22, 2012; Published: December 27, 2012

Copyright: © 2012 Campos et al. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

Funding: This study was supported by Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, São Paulo - SP (FAPESP #2009/18546-4, #2010/00028-4 and #2012/05765-2), Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento – Brasil (CNPq, 479407/2010-0), Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia and Núcleo de Apoio à Pesquisa de Processos Redox em Biomedicina. JCC held a master's fellowship from Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP #2009/12349-2). The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

Competing interests: The authors have declared that no competing interests exist.

* E-mail: jcesarbf@usp.br

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