Resumo
A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome complexa que envolve múltiplos sistemas e mecanismos compensatórios neuro-hormonais, acompanhada de altos índices de morbidade e mortalidade, e caracterizada por sintomas clínicos como fadiga, dispneia, e intolerância aos esforços físicos. Embora a IC seja uma síndrome de origem cardíaca, observam-se alterações em outros tecidos, como na musculatura esquelética. As modificações do fenótipo muscular e a perda de massa muscular esquelética observadas na IC contribuem para o mau prognóstico e para o aumento da mortalidade dos pacientes. Considerando que os receptores 2-adrenérgicos medeiam a atividade do sistema nervoso simpático na musculatura esquelética, e que a hiperatividade simpática é um dos principais componentes envolvidos no desenvolvimento da miopatia esquelética observada IC, sugere-se que estes receptores estejam associados às alterações morfofuncionais da musculatura esquelética na síndrome. Na presente Dissertação, avaliamos a contribuição dos receptores 2-adrenérgicos nas alterações metabólicas e morfofuncionais da musculatura esquelética e na intolerância aos esforços físicos decorrentes da IC. Para isso, utilizamos camundongos da linhagem FVB controles e com inativação gênica dos receptores 2-adrenérgicos (2KO) que foram submetidos à cirurgia de infarto ou à cirurgia fictícia (sham). O infarto induziu disfunção e remodelamento cardíacos nos animais controles, acompanhados de aumento nos níveis de noradrenalina e adrenalina circulantes, intolerância ao esforço físico, mudança na tipagem de fibras musculares e rarefação capilar nos músculos sóleo e plantar. Essas mesmas respostas foram observadas nos animais com inativação gênica dos receptores 2-adrenérgicos após o infarto do miocárdio, no entanto, os animais 2KO infartados apresentaram uma maior redução da tolerância ao esforço físico e um quadro mais grave de miopatia esquelética. Acompanhando essa atrofia muscular esquelética presente nos animais 2KO infartados, foi observado aumento da expressão de proteínas relacionadas ao sistema proteolítico ubiquitina-proteassoma, aumento da atividade do 26S-proteassoma e tendência a diminuição na expressão proteica de p-Akt (ser473), p-4E-BP1 (thr37/46) e p-FoxO3 (ser253). Os resultados sugerem que a ausência dos receptores 2-adrenérgicos agrava e/ou antecipa as alterações musculoesqueléticas observadas na insuficiência cardíaca, principalmente a atrofia muscular, e que a ativação do sistema proteolítico ubiquitina proteassoma e a inibição da síntese proteica por meio da via Akt/4E-BP1 parecem colaborar para estas respostas
